Erreurs introduites par l’approche conventionnelle de prédiction des effets chroniques

Produits pharmaceutiques de référence pour les études écotoxicologiques

IPA [1]Classe thérapeutiqueIPAClasse thérapeutique
acetaminophenanalgésiqueketoconazoleinhibiteur des P450
acide acetyl-salyciliqueAINS [2]lovastatinhypo-lipidémiant
bleomycinanticancéreuxmetforminanti-diabétique
captoprilIEC [3]metoprololbéta-bloquant
carbamazepineanti-épileptiquemevastatinhypo-lipidémiant
acide clofibriquehypo-lipidémiantmevinolinhypo-lipidémiant
clotrimazoleinhibiteur de P450mitomycin Canticancéreux
cyclophosphamideanticancéreuxacide nalidixiquefluoroquinolone
diazepamanti-épileptiquenaproxenAINS
diclofenacanalgésiqueparacetamolanalgésique
enalaprilIECpropranololbéta-bloquant
œstradiolagoniste hormonalquinidineantiarythmique
ethynylestradiolagoniste hormonalranitidineantiulcéreux
fadrozoleinhibiteur de l’aromatasetamoxifeantiœstrogène
flutamideantiandrogènetaxolanticancéreux
fluoxetinIERS [4]trenboloneantiandrogène
ibuprofenAINSZM189154antiœstrogène

L’approche conventionnelle consiste à extrapoler les PNEC [5] chroniques en appliquant des facteurs de correction sur des résultats de toxicité aiguë. Cette méthode, connue comme le rapport aigü/chronique (RAC), s’avère fausse pour certains produits pharmaceutiques. Ainsi, des études récentes ont montré des RAC élevés pour le 17α-ethinylœstradiol (150000), le 17β-œstradiol (390000) et le propranolol (>48600) chez les poissons (21). Ces valeurs élevées de RAC indiquent que dans certains cas les données de toxicité aiguë et les facteurs d’estimation traditionnels ne sont pas prédictifs des effets chroniques. A contrario, les RAC chez les crustacés (copépodes et Daphnia magna) sont considérablement plus faibles pour l’ethinylœstradiol, un agoniste des récepteurs des œstogènes des mammifères (respectivement 10,2 et 16,4) (21).

Les limitations de cette méthodologie provient en partie du fait que certains modèles de RAC ont été élaborés à partir de composés dont la principale écotoxicité est la narcose non-spécifique (22). Ce type de toxicité est lié à la lipophilicité et peut être modélisée grâce à des paramètres tels que le coefficient de partition eau/octanol (logP). Les produits pharmaceutiques possèdent des propriétés pharmacologiques qui ne peuvent s’expliquer par des relations simples. A cause de cette complexité, certaines équipes développent des outils basés sur les mécanismes d’action (par exemple les récepteurs aux hormones) pour améliorer la compréhension des effets chroniques sur les organismes aquatiques. Il n’existe pas actuellement un facteur d’estimation unique qui s’appliquerait à toutes les espèces aquatiques pour un spectre large d’IPAs.

Il a été proposé lors d’un récent atelier international d’utiliser la liste de composés du tableau associé pour construire une base de données de l’ecotoxicité de molécules pharmaceutiques clés qui sont représentatives de mécanismes d’actions spécifiques (21).

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Notes

[1ingrédient pharmaceutique actif

[2anti-inflammatoire non stéroïdien

[3inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

[4inhibiteur de la recapture de sérotonine

[5concentrations prédites sans effets

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