Jusqu’à présent nous avons considéré séparément le risque attribué aux expositions environnementales et la susceptibilité d’origine héréditaire. Dans la mesure où nous disposons aujourd’hui de nombreuses données pour certaines formes de cancers héréditaires, il est possible de pousser l’investigation plus loin, en particulier pour rechercher des facteurs pouvant influencer ce que nous avons défini comme la pénétrance des mutations héréditaires. Nous pouvons formuler l’hypothèse de la façon suivante : Est-il possible d’envisager que des expositions environnementales soient capables d’augmenter le risque de développer un cancer dans la population porteuse d’un mutation germinale [1], qui présente déjà un risque très élevé ?
Une indication est fournie par l’effet cohorte en fonction de la date de naissance pour les femmes présentant une mutation des gènes BRCA1 ou 2 (cancers du sein et de l’ovaire héréditaires). Le risque de développer un cancer tout au long de la vie est significativement plus élevé pour les femmes nées après 1940, pour une même mutation. Traditionnellement, on considère que les les interactions gènes-environnement interviennent tout au long de la vie en favorisant ou en inhibant l’aquisition des mutations additionnelles nécessaires pour le développement du cancer. Il existe une alternative, également formulée pour certaines maladies cardio-vasculaires et le diabète de type II (qui apparaît chez l’adulte). Elle repose sur l’hypothèse développementale, c’est à dire sur l’existence d’une fenêtre critique pour l’exposition. Il s’agirait d’une reprogrammation des réponses physiologiques dans les tissus en développement (vie fétale ou néonatal, enfance) qui donnerait naissance à des troubles hormonaux ou métaboliques plus tard dans la vie. Nous retrouvons la notion de causes fétales de la maladie adulte mentionner dans le cours de toxicologie.
Des données expérimentales ont clairement démontrer cette hypothèse en étudiant l’intéraction entre l’exposition néonatale (3-5 jours après la naissance) à des doses de xénoœstrogène (en l’occurrence de diéthylstrilbestrol) et l’apparition de cancers hormono-dépendants de l’appareil reproducteur, chez des rats porteur de mutations prédisposantes. Les conséquences de ces résultats doivent être examinés par rapport au processus de la cancérogenèse dans son ensemble. En effet, l’utilisation d’animaux prédisposés permet tout simplement de déplacer le curseur et d’augmenter les chances d’observer une association, dont le mécanisme soujacent est la reprogrammation permanente de l’expression de certains gènes. Ceci a été aussi confirmé dans d’autres modèles qui ont mis en évidence un effet transmissible à la seconde génération, montrant ainsi que cette reprogrammation est permanente et intéresse les cellules germinales.
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