Question sur : Toxicologie des PCDDs En réponse à :

Sujet : Toxicologie des PCDDs

R�pondu le jeudi 20 février 2014 par Bigora Bernadette

Titre du tableau : Valeurs toxicologiques de référence pour des effets avec seuil

A) Les intitulés du tableau de gauche à droite sont :
Colonne 1 : Substances chimiques
Colonne 2 : Sources
Colonne 3 : Voies d’exposition
Colonne 4 : Facteur d’incertitude
Colonne 5 : Valeur de référence
B) Typiquement, les études toxicologiques sont conduites sur des animaux de laboratoire, bien qu’il existe des cas basés sur les résultats d’études épidémiologiques. Des modèles dits in vitro, c’est-à-dire sur des cellules en culture, viennent compléter la panoplie des outils. Chaque modèle présente des particularités, avantages ou inconvénients, avec par exemple une variabilité d’une espèce à l’autre, bien complexe et pas toujours élucidée. Une première difficulté apparait immédiatement. La question est de savoir si ces résultats expérimentaux sont transposables à l’homme en situation réelle.
En l’occurrence, le terme consacré qui s’applique pour l’établissement de normes d’exposition ou de valeurs toxicologiques de référence (VTR) est celui de facteurs de sécurité. Cela signifie que les données expérimentales ne constituent qu’une approche imparfaite et on cherche à minimiser la probabilité de passer a cote d’une exposition entrainant un risque inacceptable. Il a été décidé que pour obtenir les VTR, il faudrait diviser les NOAEL ou LOAEL (la dose sans effets nocifs observables) par le produit de facteurs correctifs, introduits au titre des différentes sources d’incertitude identifiées.
Outre le passage de l’animal à l’homme (applicable si les VTR sont issues de résultats sur l’animal), une autre source d’incertitude provient de notre connaissance incomplète des paramètres d’une exposition. Admettons que l’on ait mis au point une modélisation dans le cadre de circonstances précises, pour une voie d’exposition donnée par exemple. Les conséquences d’une exposition moins bien connue ou non caractérisée seront considérées par analogie à celle qui est déjà connue. Ces incertitudes ont conduit à l’introduction de facteurs de sécurité qui consistent à appliquer par exemple un facteur 10 au seuil défini expérimentalement, qui reste malgré tout une mesure un peu arbitraire. D’autres facteurs correctifs sont parfois proposés pour tenir compte de la sensibilité des individus sur la base de la variabilité génétique (facteur 10), voire de facteurs de vulnérabilité, comme c’est le cas pour les enfants (un facteur 10 aussi). Evidemment, les facteurs s’appliquent s’il y a probabilité d’exposition.
b) Valeurs toxicologiques de référence pour des effets avec seuil

Le 30 mai 2001, le comité scientifique de l’alimentation humaine (CSAH) a adopté un avis sur l’évaluation des risques des dioxines, furannes et PCB de type dioxines, dans lequel il fixe une dose hebdomadaire tolérable (DHT) de 14 pg OMS-TEQ/kg de poids corporel. Le comité mixte
d’experts FAO/OMS pour les additifs et les contaminants, le JEFCA, a aussi déterminé une dose mensuelle tolérable provisoire (DMTP) de 70 pg/kg de poids corporel qui sera prise en compte dans le travail d’expertise demandé par la Commission européenne. L’ensemble des Etats membres (ARET, 2004).

Valeurs toxicologiques de référence pour des effets sans seuil

Seule l’US EPA donne une valeur toxicologique de référence pour des effets sans seuil. Il faut cependant noter que cette valeur est issue de la version de septembre 2000 du "Rapport de réévaluation des risques pour la 2,4,7,8-TCDD et les composés apparentés" (EPA/600/P-00/001Bg) et que cette dernière version a un statut de version préliminaire.

L’US EPA suggère l’utilisation d’une valeur de 1.10-3 par pg/TEQ/kg p.c./jour comme estimation majorant du risque de survenue de cancer. Cette valeur en projet est indiquée ici à titre exceptionnel, dans la mesure où elle est déjà utilisée au niveau national dans des études d’impact sanitaire.

Justification scientifique des valeurs toxicologiques de référence

L’ATSDR propose un MRL de 2.10-4 μg /kg/jour pour une exposition aigue au 2,3,7,8-TCDD par voie orale (1998).

Cette valeur a été établie en se basant sur une étude d’immunotoxicité chez la souris. La résistance à l’infection, par le virus Influenza A, a été testée chez des souris B6C3F1 exposées par gavage à une dose unique de 0 - 0,001 - 0,005 - 0,01 - 0,05 ou 0,1 μg /kg de 2,3,7,8-TCDD.
Un NOAEL de 0,005 μg /kg a été défini (Burleson et al., 1996).

Facteurs d’incertitude : un facteur 30 a été appliqué. Un facteur 3 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité humaine.
Note : un facteur de conversion de 0,7 a été utilisé pour ajuster la différence de biodisponibilité de la 2,3,7,8-TCDD administrée par gavage dans un véhicule huileux, plus élevé que dans l’alimentation.

Calcul : MRL = 0,005 x 1/3 x 1/10 x 1/0,7 = 2,38.10-4 μg /kg/jour (arrondi à 2.10-4)

L’ATSDR propose un MRL de 2.10-5 μg /kg/jour pour une exposition intermédiaire au 2,3,7,8-TCDD par voie orale (1998).

Cette valeur a été établie en se basant sur une étude de toxicité sub-chronique (90 jours) chez des cobayes exposés, par l’alimentation, à des doses de 0,0001 - 0,0007 - 0,005 ou 0,028 μg /kg/jour de 2,3,7,8-TCDD. Un NOAEL de 0,0007 μg /kg a été défini (DeCaprio et al.,1986).

Facteurs d’incertitude : un facteur 30 a été appliqué. Un facteur 3 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité humaine.

Calcul : MRL = 0,0007 x 1/3 x 1/10 = 2,33.10-5 μg /kg/jour (arrondi à 2.10-5 μg /kg/jour)

L’ATSDR propose un MRL de 1.10-6 μg /kg/jour pour une exposition chronique au 2,3,7,8-TCDD par voie orale (1998).

Cette valeur a été établie en se basant sur une étude de toxicité sur la reproduction chez des singes rhésus, sur une durée de 16,2 0,4 mois. Les singes étaient nourris avec une alimentation contenant des doses de 0 - 5 ou 25 ppt de 2,3,7,8-TCDD. Un NOAEL de 5 ppt a été défini (Schantz et al., 1992).

Facteurs d’incertitude : un facteur 90 a été appliqué. Un facteur 3 pour l’utilisation d’un LOAEL et non d’un NOAEL, un facteur 3 pour l’extrapolation de l’animal à l’homme et un facteur 10 pour la variabilité humaine.

Calcul :
Facteur de conversion permettant de passer d’une dose exprimée en ppt dans l’alimentation à une dose exprimée en μg /kg de poids corporel :
Les auteurs ont estimé que la dose totale ingérée sur 16,2 mois (492 jours) était de 59,6 ng/kg pour une dose de 5 ppt dans l’alimentation.
La dose journalière est donc : 59,6 ng/kg / 492 jours = 0,12 ng/kg/jour = 1,2.10-4 μg /kg/jour

MRL = 1,2.10-4 x 1/3 x 1/3 x 1/10 = 1,33.10-6 μg /kg/jour (arrondi à 1.10-6)

L’OMS propose une DJA de 1 à 4 pg (1 à 4.10-6 μg) TEQ/kg/j (2000)
Lors de la réévaluation du risque des dioxines pour la santé en 1998 (Van Leeuwen et al.,2000a ; Van Leeuwen et Younes, 2000b), il a été conclu que les données humaines ne se prêtaient pas à la détermination d’une TDI (tolerable daily intake), ou DJA (dose journalière admissible). En conséquence, la TDI est basée sur des données animales. On estime que les apports journaliers chez l’homme, correspondant à des charges corporelles similaires à celles associées avec des LOAELs chez le rat et le singe, sont de l’ordre de 14 à 37 pg/kg de poids corporel. En appliquant un facteur d’incertitude de 10 à cette fourchette de LOAELs, on a établi une TDI exprimée comme une fourchette allant de 1 à 4 pg équivalent toxique par kg de poids corporel, pour les dioxines et les composés dioxine-like (OMS, 2000).


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