VI. Etudes de toxicité et de métabolisme
6.1. Toxicité aiguë
Pour les essais relatifs aux points 6.1.1 à 6.1.3, les substances autres que des gaz sont administrées par deux voies au moins, dont l’une devrait être la voie orale. Le choix de la seconde voie dépendra de la nature de la substance et de la voie d’exposition humaine probable. Les gaz et les liquides volatils devraient être administrés par inhalation.
6.1.1. Par voie orale
6.1.2. Par voie percutanée
6.1.3. Par inhalation
6.1.4. Irritation de la peau et des yeux (9)
6.1.5. Sensibilisation de la peau
6.2. Études du métabolisme chez les mammifères. Toxicocinétique de base, y compris une étude d’absorption cutanée
Pour les études suivantes, points 6.3 (si nécessaire), 6.4, 6.5, 6.7 et 6.8, la voie d’administration requise est la voie orale, sauf si on peut justifier qu’une autre voie s’avère plus appropriée.
6.3. Toxicité par doses répétées à court terme (28 jours)
Cette étude n’est pas requise lorsqu’il existe une étude de toxicité subchronique sur un rongeur.
6.4. Toxicité subchronique
Étude de 90 jours, 2 espèces, un rongeur et un non-rongeur
6.5. Toxicité chronique (10)
Un rongeur et une autre espèce mammifère
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6.6. Études de la mutagénicité
6.6.1. Étude de mutation génétique in vitro sur des bactéries
6.6.2. Étude de cytogénécité in vitro sur des cellules de mammifères
6.6.3. Essai de mutation génétique in vitro sur des cellules de mammifères
6.6.4. Si le résultat est positif aux points 6.6.1, 6.6.2 ou 6.6.3, une étude de mutagénicité in vivo est requise (essai sur cellules de moelle épinière pour déterminer les dommages chromosomiques ou un test du micronoyau).
6.6.5. Si le résultat est négatif au point 6.6.4, mais positif dans les tests in vitro, il faut effectuer une deuxième étude in vivo pour examiner si la mutagénicité ou la preuve de dommages à l’ADN peut être démontrée dans des tissus autres que la moelle épinière.
6.6.6. Si le résultat est positif au point 6.6.4, un test visant à évaluer les effets possibles sur la cellule germinale peut être requis.
6.7. Étude de carcinogénicité (11)
Un rongeur et une autre espèce mammifère. Ces études peuvent être combinées avec celles prévues au point 6.5.
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6.8. Toxicité pour la reproduction (12)
6.8.1. Essai de tératogénicité - lapin et une espèce de rongeur
6.8.2. Étude de fertilité - au moins deux générations, une espèce, mâle et femelle
6.9. Données médicales sous une forme anonyme
6.9.1. Données de surveillance médicale du personnel de l’unité de fabrication, le cas échéant
6.9.2. Observation directe (par exemple : cas cliniques et cas d’empoisonnement), le cas échéant
6.9.3. Fiches de santé, provenant aussi bien de l’industrie que d’autres sources disponibles
6.9.4. Études épidémiologiques sur la population générale, le cas échéant
6.9.5. Diagnostic de l’empoisonnement, y compris les signes spécifiques d’empoisonnement et les tests cliniques, le cas échéant
6.9.6. Observations sur la sensibilisation et l’allergénicité, le cas échéant
6.9.7. Traitement spécifique en cas d’accident ou d’empoisonnement : premiers soins, antidotes et traitement médical, si celui-ci est connu
6.9.8. Pronostic sur les effets prévisibles d’un empoisonnement
6.10. Résumé de la toxicologie chez les mammifères et conclusions, y compris dose/concentration sans effets toxiques observables (NOAEL), dose/concentration sans effets observables (NOEL), évaluation globale sur la base de l’ensemble des données toxicologiques et de toute autre information concernant les substances actives. Si possible, toute mesure de protection des travailleurs doit figurer dans le formulaire de synthèse.
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