Il existe des substances qui ne suivent pas ce principe, comme les PE. Leur courbe dose-réponse est souvent non linéaire, prenant la forme d’un U ou d’un U inversé où les faibles doses peuvent induire des effets plus toxique que les fortes doses. De plus, en santé environnementale, on est sensibilisé aux effets chroniques et cumulatifs, ainsi qu’aux effets cocktails.