Toxicité, génotoxicité et risque de cancer

L’étude de la courbe de dose - réponse représente le dogme de la toxicologie dans l’étude de la dangerosité d’un agent et la caractérisation des doses limites, c’est à dire les valeurs toxicologiques de référence. Les expériences classiques permettent d’obtenir des courbes de type sigmoïde, représentant la survie en fonction de la concentration ou de la dose. Dans la figure ci-contre, nous avons fait apparaître une seconde courbe, celle du nombre de cassures en fonction de la dose. L’apparent parallélisme fourni une indication “explicative”, la toxicité du produit, exprimée sous forme de mortalité, pourrait être due à sa capacité de générer des cassures au niveau de l’ADN.

Si maintenant nous essayons de raisonner sur la probabilité d’apparition de cancers, nous avons une situation différente. Une cellule fortement endommagée n’a aucune chance de survie. Rappelons que les fortes doses d’irradiations provoquent une mort cellulaire différente, non-programmée, appelée oncose (cf cours sur les réponses aux aggressions). Plus la dose est faible, plus le nombre de cassures sera faible et plus la chance de survie sera élevée. C’est justement au sein de cette fraction de cellules survivantes, ayant un subi un nombre d’altérations génétiques significatif, que prendra naissance le clone cancéreux.

Nous pouvons représenter schématiquement la situation de la façon suivante pour une cellule endommagée de façon sublétale :
- La cellule est capable de réparer les lésions → survie de la cellule
- La cellule ne peut réparer correctement :

  • → mort cellulaire par apoptose
  • → mort retardée pour quelque raison que ce soit
    • persistence du dommage
    • réparation fautive

C’est dans ces deux derniers cas de figure qu’un clone initié aura l’opportunité de subir des altérations additionnelles. En somme, une cellule lourdement endommagée est une cellule, à coup sûr, morte. Une cellule moins endommagée est une cellule dangereuse. Selon ce schéma, il n’y a pas de remise en cause de la relation dose à effet. Par contre, il y a déplacement dans la zone des doses faibles, dans laquelle l’expérimentation n’est que peu informative et où, pour prévoir les dommages, il faut procéder par extrapolation.

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Courbes de dose-réponse...
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